loading . . . L’histoire de la rapamycine : un parcours de cinquante ans, de l’île de Pâques aux frontières de la biologie et de la médecine Dans une revue publiée dans Trends in Biochemical Sciences, Xia Xiao et Svetlana Dokudovskaya de l’UMR 9018 METSY (CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) font le point sur cinquante années de recherche autour de la rapamycine, une molécule initialement décrite comme antifongique et devenue un pilier de la biologie moderne. Cet article, un Feature Review, a été sélectionné pour être mis à l’honneur en couverture et s’inscrit dans la série spéciale « TIBS at 50: Foundations and Frontiers ».
Les auteurs retracent l’histoire de la découverte de la rapamycine à partir d’échantillons de sol de l’île de Pâques (Rapa Nui), et montrent comment l’étude de cette molécule a conduit à l’identification d’une voie de signalisation majeure, la voie TOR (Target of Rapamycin). Contrairement à d’autres molécules emblématiques comme la pénicilline ou la ciclosporine, la rapamycine n’a pas seulement révolutionné des applications thérapeutiques, mais a révélé un réseau biologique entièrement nouveau.
La revue met en lumière le rôle central de la voie TOR dans la régulation de la croissance cellulaire, du métabolisme, du vieillissement et de nombreuses pathologies. Elle souligne également comment cette découverte a permis d’intégrer des domaines auparavant distincts, tels que le métabolisme et la signalisation cellulaire, en introduisant le concept de détection des nutriments comme mécanisme clé de régulation.
Enfin, les auteurs discutent des perspectives actuelles et futures, illustrant l’impact durable de cette découverte, qui continue de structurer un champ de recherche en constante évolution.
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------ The rapamycin sTORy: 50-year journey from Easter Island to the frontiers of biology and medicine: Trends in Biochemical Sciences, 26.03.2026 https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(26)00032-0#f0020
L'origine de la rapamycine
Bien qu'il soit largement admis que la rapamycine ait été extraite d'échantillons de sol prélevés sur l'île de Pâques, appelée Rapa Nui par ses habitants, on en savait jusqu'à récemment beaucoup moins sur les raisons qui avaient poussé cette équipe internationale de scientifiques à se rendre si loin pour les obtenir. Une grande partie de l'histoire de l'origine de la rapamycine a été révélée dans le livre Stanley’s Dream: The Medical Expedition to Easter Island, publié récemment par l'historienne de la médecine Jacalyn Duffin [3,4].
L'histoire derrière l'aventure scientifique du METEI s'est déroulée dans le cadre du Programme biologique international, qui s'intéressait particulièrement à la population humaine de l'île. Le moteur du METEI était le scientifique canadien Stanley Skorina, chirurgien et oncologue à l’université McGill. Il a obtenu le financement, organisé la logistique et réuni une équipe de scientifiques et de médecins, qui ont fait l’aller-retour entre Halifax et l’île de Pâques entre novembre 1964 et mars 1965.
Skorina considérait l’île de Pâques comme un site idéal pour atteindre les objectifs du METEI en matière d’étude de l’adaptabilité humaine, en raison de son isolement géographique extrême. En effet, Rapa Nui est l’île habitée la plus isolée au monde, située dans le sud-est de l’océan Pacifique, à 3 700 km au large des côtes du Chili, dont elle fait partie. Le gouvernement chilien prévoyant de construire un aéroport international sur l’île, Skorina envisageait d’étudier le peuple Rapa Nui avant et après la construction, ce qui offrait une occasion rare d’observer les effets de la modernisation sur une population isolée.
Cependant, malgré ses objectifs initiaux, le résultat le plus célèbre du METEI fut la découverte d’un « médicament miracle » : la rapamycine. Le microbiologiste Georges Nógrády, de l’Université de Montréal, divisa l’île en plusieurs dizaines de carrés et préleva des échantillons de sol dans chacun d’eux. De retour au Canada, il distribua ces échantillons à de nombreux collègues, tant au niveau national qu’international. Malheureusement, il n’existe aucun registre officiel de cette distribution ni aucune mention dans les publications scientifiques. On ignore également comment ces échantillons, et de quelle partie exacte de l’île ils provenaient, sont parvenus au bactériologiste Claude Vézina et au biochimiste Surendra Sehgal aux laboratoires Ayerst. Vézina et Nógrády se connaissaient probablement puisqu’ils travaillaient dans la même université. Vézina, qui était également affilié à Ayerst, a collaboré avec Sehgal pour isoler des cultures d’une souche de Streptomyces hygroscopicus, à partir de laquelle ils ont extrait la rapamycine et ont procédé à sa caractérisation initiale en tant qu’antibiotique antifongique. Leurs résultats ont été publiés dans The Journal of Antibiotics entre 1975 [1,2] et 1979 [5,6]. En 1977, les propriétés immunosuppressives du médicament ont été mises en évidence [7]. La structure de la rapamycine a été déterminée par diffraction des rayons X en 1978 [8], ce qui a permis de la classer parmi les macrolides, c'est-à-dire les produits naturels comportant un grand cycle lactone, de 31 chaînons dans le cas de la rapamycine.
Entre-temps, Sehgal a envoyé un échantillon de rapamycine à l'Institut national du cancer des États-Unis, où les tests ont montré que le médicament avait une activité anticancéreuse contre de nombreuses tumeurs solides [9]. De plus, la rapamycine était cytostatique, contrairement à la plupart des traitements anticancéreux de l'époque, qui étaient cytotoxiques. Néanmoins, Ayerst a interrompu ses travaux sur la rapamycine en 1982 en raison de difficultés à mettre au point une formulation intraveineuse pour les essais cliniques [10]. Lorsque la société déménagea de Montréal à Princeton, Sehgal emporta avec lui des échantillons de Streptomyces hygroscopicus et de rapamycine [11], qui restèrent dans le réfrigérateur du sous-sol de sa maison pendant 6 ans jusqu’à ce qu’Ayerst, qui avait entre-temps fusionné avec Wyeth (qui fit plus tard partie de Pfizer), reprenne ses recherches sur la rapamycine, désormais motivées par son potentiel immunosuppresseur [7]. Un autre macrolide, le tacrolimus (FK506), un médicament utilisé en transplantation, était déjà connu pour ses propriétés immunosuppressives, mais son mécanisme d'action différait de celui de la rapamycine [12]. Les efforts visant à comprendre ces différences ont conduit à la découverte de la cible moléculaire de la rapamycine : TOR.
Traduit avec DeepL.com (version gratuite) https://sco.lt/7ZSa8W
